一针“返老还童”已注入人眼，它可能开启人类抗衰的新纪元配资盘网，但一旦出现灾难性的失误，将给整个医疗领域造成致命的打击。
撰文 | 凌骏
一种声称能让人体细胞“返老还童”的疗法，不久前刚完成了首例患者给药。这也是第一次有人尝试使用这种技术，在人体内直接重编程细胞，诱导衰老细胞恢复年轻状态。
当地时间6月9日，美国生物科技公司Life Biosciences宣布，首次接受治疗的是患者，将评估“ER-100”疗法的安全性和耐受性，包含受试者视觉功能恢复情况。
ER-100是一种极具想象力的创新基因疗法，它通过激活3个基因，从而改造衰老细胞，让它们恢复年轻时的功能。研究人员还设计了一个开关——多西环素。如果停止服用这种抗生素，“激活年轻的程序”就会关闭。
“如果能安全地应用于人体，基因重编程技术将具有巨大的潜力。”华盛顿大学健康老龄化与长寿研究所Matt Kaeberlein教授对《自然》表示。
但他同样担忧，这项技术仍处于非常早期的阶段，出现灾难性副作用的可能性很高。
“返老还童针”
Life Biosciences成立于2017年，由哈佛医学院遗传学系教授、抗衰老专家David Sinclair联合创立。
根据公司官网，Life Biosciences致力于开发细胞再生疗法，将衰老和受损细胞修复至更年轻、健康的状态，实现细胞再生和功能恢复，以逆转和预防多种衰老相关疾病。
而实现这一目标的核心技术，是公司创立的“表观遗传修复”平台。它能在不改变细胞遗传序列的前提下，通过激活3个人为引入的基因，抹去细胞衰老留下的表观遗传痕迹，恢复年轻时的基因表达模式。
虽然“逆转衰老疾病”听起来遥远且宏大，但在具体开发过程中，研究团队务实地将目光率先瞄向视神经病变疾病。首当其冲的，是开角型青光眼和非动脉炎性前部缺血性视神经病变。
相关统计数据显示，全球约有7000万名开角型青光眼患者，他们的视网膜神经节细胞（RGC）持续死亡，最终将造成失明。目前，临床常用的降眼压等治疗策略，核心是延缓神经节细胞死亡，但无法逆转已经损伤或死亡了的细胞。
而ER-100疗法则以腺相关病毒为载体（AAV），将3种能“回拨衰老时钟”的基因注射进眼球，激活视神经节细胞内的“表观遗传重置程序”，抹去衰老积累的表观遗传损伤，让其恢复至年轻态，从而挽救，甚至逆转视力。
根据公司的计划，首次临床试验将先纳入6名青光眼患者，然后再尝试治疗非动脉炎性前部缺血性视神经病变——这种疾病同样由不可逆的RGC损伤导致，患者视力会在数小时或数天内急剧下降，严重将失明，目前无药可医。
在接受《自然》采访时，Life Biosciences的首席科学官Rosenzweig-Lipson表示，现阶段，公司一次只针对一种衰老相关疾病，进行人体研究。“我们目前还没有着眼于全身抗衰老。我们希望将来能够实现，但现在还达不到。”他说。
据了解，公司还启动了肝病相关研发，在代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（MASH）小鼠模型中，另一款疗法ER-300已取得了积极的临床前数据。
“这个方向现在太火了。”一名从事细胞研究数十年的生物科技公司高管告诉“医学界”，但它过于新颖，技术方面还不确定。“做药无非是看安全性、有效性、可控性，这三个方面，大家都还在观望。”
澳大利亚眼科研究中心Pete Williams对《自然》评价道：“这对青光眼患者来说将是一大福音，但这是否意味着经过改造的细胞，真的能‘更年轻’，并且可以被重新编程以延长寿命，这是一个更大的问题。”
让衰老细胞“部分年轻”
要理解这项技术和未来的前景，首先得从OSKM——Oct4、Sox2、Klf4、c-Myc这4个基因说起。2007年，日本科学家山中伸弥利用OSKM，将人类的体细胞成功重编程为诱导性多能干细胞（iPSC）。
以皮肤细胞为例，变成iPSC，就相当于它退回了类似胚胎干细胞的状态，能重新分化成心脏细胞、肝细胞、神经细胞等几乎一切人类细胞。
这一发现，开启了现代再生医学的新纪元。2012年，山中伸弥也因此获得了诺贝尔奖。
而包括Life Biosciences创始人David Sinclair在内的另外一批美国科学家，则在山中伸弥技术的基础上，进行了改良。
如果说山中伸弥发明的是“重编程”，他们做到的则是“部分重编程”。
具体而言，新技术剔除了OSKM中“最危险”的c-Myc基因，这种基因是诱导细胞变回iPSC的关键，但也存在着致癌风险。而改用OSK后，除了更安全，导入体内时，科学家发现它能将“细胞时钟”适当拨回，但又不至于退回成iPSC。
通俗理解，皮肤细胞仍然是皮肤细胞，只不过更年轻了。
2020年，David Sinclair等人在《自然》发布动物研究结果，导入OSK的老年小鼠，视网膜中神经细胞的基因表达模式，恢复到和年轻小鼠相似的水平。它们视神经节细胞的存活数量增加了一倍，神经再生数量增加了五倍，视力也得到恢复。
哈佛大学官网称：“这首次证明了，有可能安全地将复杂组织（比如眼睛里的神经细胞），重新编程到更早的年龄。”
联合研究者David Sinclair和华人学者Yuancheng Lu博士
一系列相关的研究，自此引发了“返老还童”热潮，大量初创公司和投资人接连跟进，有些企业还利用人工智能，寻找其他更有效的、能激活细胞年轻化的基因组合。毕竟，治疗衰老相关疾病，逆转衰老甚至延长寿命，几千年来都是人类的终极目标。
但Life Biosciences无疑是其中最激进的。在学界对新技术还普遍存在担忧的情况下，他们率先推进到了人体试验阶段。
加州大学戴维斯分校干细胞研究学者Paul Knoepfler认为，对小鼠安全有效，不代表对人体也同样适用。“这项新试验最大的担忧，仍是患者可能会患上眼癌或良性畸胎瘤，无论哪种情况都将是灾难性的。”他说。
Pete Williams则向《自然》提到，自己非常高兴能有治疗视网膜病变的新策略，但也对Life Biosciences受到的过高关注表示担忧。“它被过度炒作了，如果出现灾难性的失误，可能会给我们所有人带来麻烦。”他说。
最接近真相的一次检验
根据Life Biosciences的说法，选择眼病作为首个攻关的适应证，是因为眼细胞方便监测，对眼睛进行“改造”，出现危及生命副作用的几率更低。
同时，不同的细胞对“部分重编程”的反应有所不同，而眼球是封闭的独立腔室，注射进去的“OSK”，不容易扩散到身体其他部位，安全边界最容易控制。
此外，Life Biosciences还额外制作了“安全阀门”。研究人员设计了一套诱导表达系统，只有当患者服用多西环素后，才会开启下游 OSK 三个基因的运转。停止使用药物后，三个基因就处于“静默”状态。
但问题在于，即使关上了阀门，OSK仍可能在持续低水平的表达，这种“低水平”在人体内是否安全？
理论上，OSK只会让细胞“适度年轻”，但随着时间推移，细胞是否会意外地退回iPSC状态，不仅彻底失去了身份和功能，还不受控地增殖形成肿瘤？
这都是Life Biosciences必须给出答案的核心安全问题之一。
“众所周知，诱导系统存在缺陷——它永远无法被彻底关闭，因此我担心这种疗法可能不安全。”美国斯克里普斯研究所干细胞生物学Jeanne Loring教授表示。
Paul Knoepfler则认为，虽然有小鼠研究结果，但非人灵长类动物研究，却还未经过独立同行评审发布。“现在是否有足够的初步数据，来支持开展人体试验？目前尚不清楚。”
但无论如何，Life Biosciences都已经往前先走了一步，这也将是迄今为止，该领域最接近真相的一次检验。
一旦成功，结果将会是爆炸性的，它将实现“多器官细胞年轻化”，为神经退行性疾病，心脏、肾脏等器官衰竭疾病的治疗开启全新大门。而一旦出现意外事件，将不可避免对整个领域造成致命打击。
毕竟长期以来，抗衰研究领域都在“严肃医学”和“讲故事”“过度营销”的模糊地带中徘徊，相关争议也未曾停息。
如何才算“逆转衰老”？Pete Williams在接受采访时称：“现在，如果我训练一个年长的男性变得非常强壮，这并不意味着他也很年轻。”
来源：医学界
校对：蔡 菜
运营：赵 静
责编：汪 航
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