2026年，国际肿瘤学顶级期刊《Annals of Oncology》刊发了一篇关于曲妥珠单抗（Trastuzumab）辅助治疗HER2阳性早期乳腺癌20周年的系统性综述。该综述基于全球多中心临床试验的超10年的随访数据、研究证据及20余年转化医学研究成果，对Trastuzumab长期疗效、安全性进行了全面复盘，明确了其在靶向治疗中的基石地位配资门户平台，同时客观指出了该领域尚未解决的核心科学问题：除HER2过表达/扩增外，目前仍无经过验证的疗效预测生物标志物；心脏毒性的风险分层与干预策略仍缺乏充分证据。对于生物科研领域而言，这篇综述再次确认了曲妥珠单抗作为HER2靶向工具分子的稳定性和可靠性，同时为HER2相关的基础研究与转化探索提供了清晰的循证依据和明确的研究方向。
一、HER2与曲妥珠单抗：靶点与作用机制HER2（人表皮生长因子受体2）作为ErbB受体家族的重要成员，其异常扩增或过表达通常伴随更强的增殖信号输出和更复杂的下游网络激活。这种“信号放大节点”的属性，使其成为抗癌药物开发中极具代表性的治疗靶点。
Figure 1. Mechanism of action of agents targeting HER2.
曲妥珠单抗是一种靶向HER2/ERBB2胞外域IV区的人源化IgG1型单克隆抗体。它通过多种分子机制发挥抗肿瘤作用：
靶向抑制HER2介导的促增殖信号传导：
曲妥珠单抗与HER2结合后，可阻断其与其它HER家族受体的二聚化，导致下游PI3K/Akt/mTOR与Ras/Raf/MAPK两条核心信号轴的活化水平显著下调，从而实现对HER2扩增细胞的增殖抑制与凋亡诱导。这一机制也是细胞水平实验中评价抗HER2抗体活性的核心检测指标。
Fc段介导的免疫杀伤效应：
曲妥珠单抗 Fc段可与NK细胞表面的FcγRIIIa高亲和力结合，触发稳定的抗体依赖的细胞介导的细胞毒性作用（ADCC）；同时可通过激活补体经典途径，介导补体依赖的细胞毒性作用（CDC）。
辅助作用机制：
包括抑制HER2胞外段的蛋白水解剪切、促进HER2受体的内吞与降解、诱导肿瘤细胞G1期周期阻滞等。
Figure 2. Trastuzumab schematic structure
二、曲妥珠单抗对抗体药物科研体系的贡献20年来，围绕曲妥珠单抗开展的系统性研究，不仅完成了HER2靶点的成药性验证，也推动了整个抗体药物研发科研体系的标准化与规范化。
1. 确立了人源化抗体的研发与评价科研框架
曲妥珠单抗是首批实现规模化应用的人源化抗体，其“鼠源CDR移植+人源框架区替换”的分子设计思路，有效降低了鼠源抗体的免疫原性，为后续人源化抗体、全人源抗体的分子设计提供了成熟的研发路径。同时，围绕其开展的免疫原性评价、体内外活性比对、药代动力学特征分析等研究，建立了人源化抗体非临床评价的标准化流程。
2. 构建了抗体药物体内外活性评价的标准化模型
在细胞水平，基于曲妥珠单抗建立的HER2阳性细胞增殖抑制实验、抗体结合亲和力检测、ADCC/CDC活性评价体系，已成为抗体功能学检测的通用实验方案；在动物水平，基于HER2扩增异种移植瘤模型建立的体内药效评价方法与组织分布检测方案，为新型抗肿瘤抗体的体内药效验证提供了标准化模型。目前，几乎所有抗HER2抗体的研发实验，均以曲妥珠单抗作为阳性对照基准。
3. 推动了靶向治疗耐药机制的基础研究
围绕曲妥珠单抗原发性与获得性耐药的相关研究，逐步明确了HER2结构突变、下游信号通路异常激活、旁路信号代偿、肿瘤微环境免疫抑制等多个核心耐药机制，为HER2靶点的深度基础研究、新型抗耐药抗体的研发提供了关键理论支撑。相关研究所建立的耐药细胞株与耐药动物模型，也为肿瘤耐药领域的基础研究提供了成熟的实验工具。
三、当前相关研究领域的核心空白与探索方向目前，曲妥珠单抗相关领域仍存在多个尚未解决的核心科学问题，这也是当前基础研究的主要探索方向。
1. 疗效预测标志物
除HER2过表达/扩增外，目前尚无经过大样本前瞻性研究验证的、可用于预测曲妥珠单抗应答的生物标志物。既往研究中探索的ESR1表达、基质肿瘤浸润淋巴细胞（sTILs）、PIK3CA/PTEN基因突变、循环肿瘤DNA（ctDNA）等潜在标志物，均存在结果异质性高、缺乏前瞻性验证等问题。
2. 抗体工程优化
围绕曲妥珠单抗的Fc段糖基化修饰改造、亲和力成熟、双特异性抗体构建、抗体药物偶联物（ADC）骨架研发等方向，仍是当前抗体工程领域的研究热点。
3. 耐药机制的深度解析
目前的研究多聚焦于肿瘤细胞自身的基因与信号通路异常，而对于肿瘤微环境介导的耐药、克隆演化驱动的获得性耐药、上皮间质转化相关的耐药机制，仍缺乏系统性的研究成果。
四、曲妥珠单抗的20年科研启示回顾曲妥珠单抗20年的研究历程，可以看到一条清晰的发展线索：从HER2靶点的发现，到曲妥珠单抗的研发，再到围绕其建立的一套较为完整的抗体药物研究体系。在这一过程中，曲妥珠单抗在改善HER2阳性乳腺癌患者预后方面发挥了重要作用，同时也在基础研究层面产生了广泛影响——它为人源化抗体的设计与评价提供了可参考的案例，为抗体药物的活性检测建立了可复用的实验模型，也为靶向治疗耐药机制的研究提供了理论基础。
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